近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所(以下簡稱中科院生化所)陳玲玲研究組的一項最新發(fā)現(xiàn)受到免疫系統(tǒng)疾病領域醫(yī)學界人士的關注。這項研究讓幾十年來無藥可治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，顯露出了被攻克的曙光。

科技日報記者從中科院生化所了解到，該研究首次發(fā)現(xiàn)擁有獨特結構的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性。細胞受病毒感染時，環(huán)形RNA被大規(guī)模“清除”，PKR得到釋放并參與到抗病毒免疫，由此證明，病人體內環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡密切相關。該研究為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路，相關論文發(fā)表于國際權威學術期刊《細胞》上。

參與天然免疫系統(tǒng)調控的神秘家族

環(huán)形RNA最新功能——參與天然免疫系統(tǒng)調控，是這一基礎研究發(fā)現(xiàn)的核心突破點。近年來，隨著科學技術的發(fā)展，隱身于細胞中數(shù)以萬計的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經被科學家反復深度剖析論證與人類生命活動密切相關的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

陳玲玲研究組是我國環(huán)形RNA前沿研究領域的翹楚。經過長期研究，他們逐漸探尋到這一神秘家族的特性。陳玲玲將環(huán)形RNA調控天然免疫反應的過程總結為“生得曲折”“死得其所”“奉獻的一生”。“環(huán)形RNA緩慢生成、快速降解、特殊二級結構使其成為一類調控細胞天然免疫穩(wěn)態(tài)的新RNA家族。”陳玲玲表示。其實早在2017年，該課題組就發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA與人體天然免疫系統(tǒng)有關，其在細胞參與天然免疫應答時受限。

揭示免疫系統(tǒng)調控的“黑匣子”

人體龐大的免疫系統(tǒng)的調控過程一直是一個黑匣子。只有發(fā)現(xiàn)了人體免疫系統(tǒng)調控的過程，才能在此基礎上研究治療疾病的方法。中科院生化所所長劉小龍點評該研究成果時認為，陳玲玲研究組的這次研究成果是發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)精準調控非常重要的一環(huán)。

研究組在前期研究中已經證明環(huán)形RNA生成速度緩慢。他們在近期研究環(huán)形RNA的二級結構過程中又發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結構的環(huán)形RNA內部并不簡單，而是能形成16到26個堿基對莖環(huán)結構。它們獨特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識別并結合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內因PKR過度激活引起的免疫反應。

而細胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復自由身。這一類酶在細胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細胞的抗病毒免疫過程。

遏制紅斑狼瘡免疫因子過度活躍

“環(huán)形RNA就像套在天然免疫系統(tǒng)這匹‘野馬’上的‘韁繩’。”上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海風濕病學研究所所長沈南教授打了一個比方：抗感染免疫系統(tǒng)在人體內就相當于一匹馬，需要一根韁繩套在上面，使其在正確的軌道和方向上奔馳。“如果控制得好，就能幫助機體抵抗病原體的入侵，如果變成一匹脫了韁繩的馬，在體內橫沖直撞，就會對機體造成損傷。”

利用這項最新發(fā)現(xiàn)，他與陳玲玲研究組合作，采集到紅斑狼瘡病人身上的血液樣本并進行了部分實驗，得出了令人欣喜的結果。他們使用技術手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細胞內數(shù)量擴增，隨后發(fā)現(xiàn)，病人細胞內過度激活“運轉”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路被顯著“控制”。“這一發(fā)現(xiàn)可能為將來阻斷紅斑狼瘡的核心發(fā)病通路提供非常重要的治療靶點。”沈南說。

這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級結構特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族，可以通過形成雙鏈莖環(huán)結構發(fā)揮免疫調控的新功能。它們的“緩慢生成”“快速降解”以及“形成莖環(huán)結構”的特性，使得它們在調控免疫穩(wěn)態(tài)過程中扮演重要角色。(侯樹文 王春)

關鍵詞： 環(huán)形RNA 免疫系統(tǒng)