近日，來自西雅圖華盛頓大學和斯坦福大學的科學家首次實現從頭設計合成一個蛋白抗癌藥物，一種細胞因子IL-2的類似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結合CD25的能力。在結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強烈抑制腫瘤生長，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。相關論文發表在《自然》雜志上。
IL-2在免疫學中十分重要：它是第一個被克隆的Ⅰ型細胞因子，也是第一個解出受體結構的短鏈Ⅰ型細胞因子，還是第一個被發現通過特定的高親和力受體發揮作用的細胞因子。此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉移性黑色素瘤患者開始接受大劑量IL-2治療，數月后，她全身的腫瘤都消失了。不過在這次試驗中，IL-2也顯示出了很強的毒副作用,包括誘發廣泛的毛細血管滲漏綜合征，導致肺間質浸潤，患者體重明顯增加等,這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。
為此，許多科學家試圖改造IL-2的結構。要改造一個蛋白，通常的做法是讓天然的蛋白隨機突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白，但成功率過低。在本研究中，研究人員使用X線晶體衍射的方法獲得了IL-2和它的受體結合形成的復合物的結構，仔細分析了IL-2與IL-2受體α、β和γ亞基間的相互作用。利用這些數據，研究人員設計出了40種只與β亞基和γ亞基作用，而不結合α亞基的IL-2類似物，通過進一步的合成測試和結構微調，最終獲得了與IL-2受體親和力最強的Neo-2/15。
穩定性上，Neo-2/15在80℃孵育2小時后，仍能和人類IL-2受體結合。即使在95℃孵育1小時后，Neo-2/15也能有效促進T細胞生存。在同樣條件下，天然的IL-2則會變性失活。在免疫原性方面,研究人員分別給健康小鼠和荷瘤小鼠每天連續注射Neo-2/15，沒有檢測到任何針對Neo-2/15的抗體。在動物試驗中，研究人員用結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型測試了Neo-2/15的治療效果。相比IL-2，Neo-2/15更為有效的抑制了腫瘤生長，甚至讓4只(共10只)黑色素瘤模型小鼠沒長出腫瘤。
“30年來，人們一直在嘗試改造IL-2，使其更安全、更有效，但由于天然的蛋白質往往不太穩定，很難做到這一點，”論文的第一作者Silva說，“Neo-2/15非常小，非常穩定。因為我們從頭開始設計它，我們了解它的所有部分，我們可以繼續改進它，使它更加穩定，活性更強。”
關鍵詞：
